台灣腦中風學會會訊 - 期待台灣腦中風的Genomewide Association Studies

台灣腦中風學會會訊 - 期待台灣腦中風的Genomewide Association Studies

作者： 胡朝榮 (台北醫學大學附設醫院神經科主治醫師)
　
現代生物醫學的典範是「DNA→RNA→Protein→生理/病理」，因此DNA（即遺傳因子）與疾病關係的探討佔了近代醫學研究很大的比例，相信也給臨床醫療帶來很大的衝擊－似乎每天都有新的「基因-疾病」關係被發現，不斷有病人、家屬、同儕問到要如何看待這些訊息；重要的是，大家在讀這些大量但大多很「短命」的訊息時可能都會像我一樣有個疑問：這些密集出現的資訊似乎並沒有改變臨床醫療─例如中風防治─的大原則，那麼到底分子基因學的研究對我們有多重要呢？

談到分子基因學，其實就是基因型（genotype/DNA、基因），與表現型（phenotype/疾病、症狀）之間關係的研究。隨著分子醫學研究工具的進步，許多單基因疾病（monogenetic diseases）已經被破解，例如APP、CST3、BRI基因突變會引起cerebral amyloid angiopathy（CAA），NOTCH3基因突變會引起cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CADASIL）；這些單基因疾病的特徵是有明確的家族遺傳型式，而且這些疾病的臨床表現或病理變化（表現型）是比較一致的。但是我們都知道，絕大多數的中風病人並沒有這麼清楚的家族史，而且中風並不是一個單純的表現型，它至少包括大血管、小血管、心因性血栓等等，而且中風有許多危險因子參與其中，例如高血壓、糖尿病等，這些危險因子本身的基因型/表現型也相當複雜，因此大多數研究者都同意：絕大多數的中風應該是許多基因型變異的總和，也就是多基因疾病（multi-genetic diseases），因此也隨之發展出「基因危險因子」的觀念－基因變異不一定直接引發中風，卻可以像高血壓一樣增加中風的機會。

過去幾十年，許多科學家或醫生投入基因危險因子的研究，成果豐碩，許多候選基因（candidate genes）都曾經被研究過，研究的方法多半是針對特定候選因子在中風病人與非中風病人中，基因型分佈是否不同而導引出的「相關性研究」（association study），這些研究的特色是對焦在與中風病生理相關的已知蛋白質的對應基因，而非嘗試尋找未知的基因－中風相關性。然而一波新的研究潮流已然到來，最具突破性的研究是利用冰島居民DNA所完成的整個基因組相關性研究（genome-wide association study）而找到了PDE4D與ALOX5AP兩個與中風相關基因，這些非常大規模的研究仰賴大量的參與者，先進的分生技術及生物資訊處理能力；個人認為分子遺傳學在疾病危險因子的研究已經進展到另一個層次，這對國內大部分著重在少數候選基因，較少的參與者的研究型態是一個很大的挑戰。

或許大家都已經注意到，醫學研究的龍頭期刊New England Journal of Medicine （NEJM）最進不斷刊登所謂genomewide association study的結果，並且在社論中特別解釋NEJM為什麼要刊登而且將要不斷刊登這類看似與臨床相關性不高的研究，他們認為genomewide association study可能可以提供疾病研究的新方向，找到新的疾病相關基因也可能找到新的致病機轉或治療方向，對未來的醫學做出重大的貢獻，這些分子基因學的發展像一波波的大浪，在我們還沒準備好時已經來到我們面前。台灣腦中風學會的中風登錄計畫提供一個很好的平台，加上去年開始的bio-bank計畫，相信我們可以在這裡儲備我們的戰力，累積足夠的能量，向更高的研究領域挑戰。